Twee verwante receptoren
De GIP-receptor en de GLP-1-receptor horen allebei bij klasse B van de G-eiwitgekoppelde receptoren. Beide hebben een groot extracellulair domein dat het uiteinde van het peptide vastgrijpt, waarna het begin van de keten diep in de receptor schuift en die activeert. Binnenin de cel koppelen ze vooral aan het stimulerende G-eiwit Gs, dat de aanmaak van cyclisch AMP op gang brengt.
Waar ze verschillen, is hun verspreiding in het lichaam. De GLP-1-receptor wordt sterk tot expressie gebracht in de alvleesklier, de maag en bepaalde hersenkernen. De GIP-receptor zit eveneens op bètacellen, maar daarnaast prominent op vetcellen en in andere hersengebieden. Een verbinding die beide aanspreekt, bereikt daardoor een breder palet aan weefsels dan een selectieve agonist.
Affiniteit: dichtbij het origineel versus bewust zwakker
| Receptor | Vergeleken met het natuurlijke hormoon | Bron |
|---|---|---|
| GIP-receptor | Vergelijkbare bindingsaffiniteit als natuurlijk GIP | Coskun e.a., 2018 |
| GLP-1-receptor | Ongeveer vijfmaal zwakkere binding dan natuurlijk GLP-1 | Coskun e.a., 2018 |
Die verhouding is een bewuste ontwerpkeuze. In de literatuur wordt vaak als verklaring genoemd dat een sterke GIP-component kon bijdragen zonder dat de GLP-1-component zo dominant werd dat de bekende gastro-intestinale bijwerkingen de toelaatbare blootstelling zouden begrenzen.
Tirzepatide en biased agonism aan de GLP-1-receptor
Receptoractivatie is meer dan aan of uit. Naast de G-eiwitroute kan een geactiveerde receptor ook β-arrestine binden, een eiwit dat de receptor naar binnen trekt en zo het signaal dempt. Liganden die de ene route sterker aanzetten dan de andere, noemt men “biased”.
Uit het onderzoek van Willard en collega's bleek dat tirzepatide aan de GLP-1-receptor de cAMP-productie verkiest boven β-arrestinerekrutering. Daarbij hoorde een zwakker vermogen om de receptor te laten internaliseren. In celmodellen kan dat betekenen dat er bij langdurige blootstelling meer receptoren aan het oppervlak beschikbaar blijven. Aan de GIP-receptor gedroeg tirzepatide zich juist ongeveer als het natuurlijke hormoon.
Structuur van het tirzepatide-peptide in het kort
- Een lineaire keten van 39 aminozuren, met een ruggengraat die van GIP is afgeleid.
- Twee keer α-aminoisoboterzuur (Aib), op positie 2 en 13, voor bescherming tegen enzymatische afbraak.
- Een C20-dicarbonzuur dat via een linker aan het lysine op positie 20 hangt en voor albuminebinding zorgt.
- Een C-terminaal amide, net als bij veel andere synthetische peptiden in deze klasse.
Praktische overwegingen in het lab
Wie tirzepatide in een receptorassay gebruikt, kiest bij voorkeur cellijnen die één receptor tegelijk tot expressie brengen. Zo is het effect per receptor te scheiden. Omdat de vetzuurketen aan albumine bindt, beïnvloedt het eiwitgehalte van het medium de gemeten potentie. Veel groepen rapporteren daarom resultaten met en zonder serumalbumine. Bredere achtergrond over peptiden voor onderzoek en hun specificaties helpt bij het opzetten van zulke vergelijkingen.